A ciência tem evoluído a passos largos e, nos últimos anos, diversos novos tratamentos têm surgido para mudar o curso das doenças, com abordagens mais certeiras e eficazes. Na hematologia, a chegada de uma terapia desenvolvida por engenharia genética tem sido encarada pelos especialistas como uma nova era: trata-se do anticorpo biespecífico. Recentemente um tratamento que utiliza essa tecnologia foi aprovado pela Anvisa em terceira linha ou linhas posteriores para pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) recidivado (que voltou após o tratamento) ou refratário (que não melhora, apesar das terapias disponíveis). Este foi o tema da nova edição especial do Futuro Talks, que recebeu Danielle Leão, hematologista e pesquisadora clínica da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo.

Ao longo da entrevista, Leão explicou de maneira simplificada que o anticorpo biespecífico é uma terapia que age diretamente nas células tumorais e, ao mesmo tempo, “convoca” os linfócitos T do organismo, sinalizando para eles quais células devem ser atacadas. Neste contexto, pelo seu potencial tanto direto no tratamento como para a questão de acesso, ela afirmou que o anticorpo biespecífico pode representar um divisor de águas para o cenário dos cânceres hematológicos – segundo ela, por ter aplicação mais simplificada do que outras terapias, é possível ampliar a utilização mais rapidamente em diversos centros pelo país.

De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), estima-se que para cada ano do triênio 2020-2022 foram diagnosticados no país mais de 12 mil novos casos de linfoma não-Hodgkin (LNH), um tipo de câncer no sangue que se forma no sistema linfático, quando os linfócitos crescem de forma desordenada no organismo. O LDGCB é o subtipo mais comum, responsável por aproximadamente 30% de todos os casos de LNH no mundo.

Confira a entrevista a seguir:

A oncologia e a hematologia evoluíram muito nas últimas décadas, e os tratamentos foram se tornando mais específicos, mais eficazes e menos tóxicos. Neste contexto, poderia trazer um panorama dos cânceres de sangue, especificamente o linfoma difuso das grandes células B?

Danielle Leão – Perfeito. Apesar de as leucemias serem mais conhecidas, o tipo de câncer sanguíneo mais comum é o linfoma, que é um câncer hematológico. Os linfomas são tumores que se originam dos linfócitos, células sanguíneas, e se desenvolvem nos gânglios ou linfonodos do corpo. Temos gânglios em todo o corpo, exceto na região do cérebro, e um deles pode se tornar tumoral, iniciando o processo de multiplicação. Embora possa começar em um gânglio, o linfoma pode se espalhar pelo corpo. Não é chamado de metástase na hematologia, pois são células que circulam – o termo mais correto é “infiltração” em outros órgãos ou gânglios. A principal divisão dos linfomas é entre Hodgkin e não-Hodgkin. Apesar de o Hodgkin ser mais conhecido, representa apenas cerca de 2 em cada 10 casos de linfoma. O linfoma não-Hodgkin é o mais prevalente. O não-Hodgkin é subdividido em células B, sendo este o mais comum, e outros linfócitos. Os linfomas B, os mais comuns, são ainda classificados como agressivos ou indolentes. O linfoma difuso de grandes células B é o mais frequente e é classificado como agressivo, mas é também curável. Portanto, essas são características cruciais desse tipo específico de linfoma.

Há um público específico, um perfil que tem mais risco de desenvolver esse tipo de tumor?

Danielle Leão – Então, geralmente temos pacientes um pouco mais velhos, vamos dizer, na faixa de 65 anos, mais ou menos. Mas a gente também tem pacientes bem jovens. Jovens que eu falo na faixa dos 20 e poucos anos, quase 30. Temos uma mediana, quer dizer, que é o mais frequente, mas há tanto pacientes mais jovens quanto pacientes mais idosos.

E há fator de risco? Algo que deixa uma pessoa mais propensa a ter esse tipo de tumor?

Danielle Leão – Para o linfoma difuso, especificamente, não. A verdade é que, infelizmente, não possuímos um teste de triagem como os disponíveis para o câncer de mama e o câncer de próstata. Portanto, essa abordagem não é muito aplicável aos linfomas. O que recomendamos é estar atento aos sinais. Realizar exames anuais, exames de rotina, e, se notar alguma alteração, então procurar um médico especializado. Mesmo em casos de predisposição familiar, como leucemia ou linfoma na família, não significa necessariamente uma maior propensão. O câncer, de modo geral, abrange vários tipos, cada um com características específicas e associações genéticas distintas. Às vezes, não é algo que a pessoa nasceu com, mas sim algo que adquiriu ao longo da vida. Portanto, para o linfoma, não há algo específico.

E quais são os sinais que as pessoas precisam ficar atentas para procurar o médico?

Danielle Leão – Há algumas características que geralmente chamam bastante atenção. Como mencionei, temos gânglios em todo o corpo, que funcionam como quartéis generais, locais onde os linfócitos B aguardam a “guerra”. Por isso, a linfa, ao passar por esses locais, traz consigo agentes agressores. Ao serem identificados nos quartéis generais, que podem ser comparados a estações de trem também, esses agentes desencadeiam um aumento nas células, que se especializam em combater a ameaça. Em casos comuns, como um dente inflamado, a íngua ou linfonodo, pode doer devido ao aumento rápido das células, causando pressão na cápsula. No linfoma, o gânglio aumenta, mas não provoca dor, pois as células crescem internamente, filtrando a cápsula. Assim, mesmo com linfomas grandes, a dor é mínima. Uma característica notável do gânglio no linfoma é sua consistência mole e elástica. Por exemplo, em cânceres agressivos, o crescimento do gânglio ocorre relativamente rápido, em um a três meses, enquanto nos casos indolentes, pode levar mais tempo. Ao contrário de algumas doenças inflamatórias e infecciosas, como a mononucleose infecciosa, em que os gânglios podem aumentar consideravelmente, o linfoma é distinto por ser uma doença mais crônica. Recomenda-se não ignorar gânglios muito grandes, pois isso indica um estágio avançado da doença. O momento de preocupação surge quando os gânglios continuam a crescer após 15 dias a um mês, sem dor, calor, pulsão ou rigidez. Geralmente, são móveis, diferente dos gânglios endurecidos em casos de metástase em câncer de mama. A sugestão é observar gânglios persistentes por uma semana ou 10 dias, considerando a possibilidade de inflamação. Se o gânglio persistir e aumentar por 15 dias, um mês ou mais, é recomendável procurar atendimento médico.

“Não é estritamente necessário consultar um hematologista, um clínico geral competente pode iniciar a triagem, embora especialistas, como hematologistas e infectologistas, possam acelerar o processo de investigação de forma mais específica.”

Há mais algum detalhe nessa parte de sintomas e sinais?

Danielle Leão – Outra coisa que ocorre em aproximadamente um terço das pessoas é o que chamamos de sintoma B. O linfoma, sendo um tumor de células do sistema imunológico, envolve uma comunicação entre essas células, utilizando citocinas como o “WhatsApp” das células, ou seja, substâncias inflamatórias. O tumor também libera essas substâncias inflamatórias, resultando nos chamados sintomas B, como sudorese noturna, em que a pessoa sua, geralmente no final da tarde. Isso não está associado a febre, e esse suor não ocorre diariamente. No geral, é uma transpiração excessiva, além do que é considerado normal para a pessoa, chegando ao ponto de precisar trocar de roupa e de cama. Outro sintoma B é a febre, geralmente de baixa intensidade. Às vezes, nem é considerada febre, ficando em torno de 37, 38 graus. Essa febre ocorre no final da tarde, não é diária e não tem outra causa aparente. A sensação de calor no corpo também pode ser presente. Outra questão é a perda de peso acentuada e rápida, chegando a casos em que o paciente perde 8 a 10 quilos em 3 meses.

E tudo isso acontece junto ou separado?

Danielle Leão – Então, você pode ter o gânglio aumentado sem nada disso ou você pode ter um ou outro desses sintomas. Há ainda coceira no corpo, mas não é uma coceirinha, é uma coceira que incomoda, que é difícil de tratar. É um pouco mais comum no linfoma de Hodgkin, mas também tem casos de linfoma não-Hodgkin. Então, em geral, também é uma coisa que a gente avalia. Estes são os principais.

Uma vez que uma pessoa tem esses sintomas e vai procurar o médico, como é a jornada desse paciente?

Danielle Leão – Em geral, realizamos uma detalhada anamnese, um exame físico abrangente e, em seguida, partimos para exames de sangue, como o hemograma, para avaliar a condição geral do paciente. Se houver suspeita de quadro infeccioso, investigamos a mononucleose infecciosa e outros vírus associados, incluindo o HIV. Já me deparei com casos em que a pessoa recém-adquiriu o HIV, apresentando sintomas semelhantes aos de um linfoma ou da mononucleose infecciosa. Realizamos diversos exames, mas, se não detectarmos a causa, geralmente é necessário realizar uma biópsia, que envolve a retirada do gânglio. Alguns profissionais, como otorrinos, cirurgiões gerais e cirurgiões de cabeça e pescoço, às vezes optam por uma punção com agulha fina, que não é eficaz para diagnosticar o linfoma. A justificativa é que a punção ajuda a afastar outras doenças. No entanto, para nós, essa prática apenas atrapalha, pois não fecha o diagnóstico e o paciente geralmente perde pelo menos um mês, desde o agendamento até o resultado. Recomendamos a retirada do gânglio, mesmo que não seja necessário remover toda a massa, pois o tratamento do linfoma não é cirúrgico. Precisamos avaliar a estrutura, a cápsula e a arquitetura do gânglio. Fechando o diagnóstico, realizamos um exame chamado imuno-histoquímica, que nos fornece informações sobre a linhagem celular (T, B, tumoral ou não). Somente a imuno-histoquímica proporciona certeza. Após confirmar que se trata de linfoma, avaliamos os locais infiltrados pelo tumor. Para linfomas difusos, geralmente realizamos o PET-CT, que é altamente sensível. A biópsia de medula óssea pode ser dispensável, pois o PET já indica a presença ou não de infiltração. Com todas essas informações, determinamos o estágio do linfoma e, especificamente no caso do linfoma difuso, programamos o tratamento do paciente.

Qual a importância desse diagnóstico ser rápido?

Danielle Leão – Faz muita diferença. Porque uma das questões é quanto menos locais infiltrados, maior a chance de cura. E isso é uma coisa que está muito definida. Quanto menos locais infiltrados, menos quimioterapia a pessoa recebe. Se tiver muita massa, pode precisar fazer radioterapia local depois da quimioterapia. Então, faz muita diferença. Por isso é muito importante divulgar, fazer com que as pessoas conheçam. Então, “ah, eu estou com gânglio há uma semana”, por exemplo, calma, observa.

“A grande maioria não é nada. Mas se esse gânglio persistir, aí é importante realmente fazer essa busca.”

Ainda dentro dessa jornada, como é esse tratamento?

Danielle Leão – Primeiramente, todos os casos de linfomas agressivos, sem exceção, precisam ser tratados. Existem alguns tipos de linfomas, chamados indolentes ou de baixo grau, nos quais nem todos necessitam de tratamento. Alguns pacientes, inclusive, podem jamais precisar de tratamento ao longo da vida. No entanto, quando se trata de linfomas agressivos, é imperativo tratá-los e eliminá-los. É um tipo de câncer que enfrentamos com todas as armas disponíveis. Geralmente, para linfomas difusos, a primeira fase do tratamento, que oferece uma boa chance de cura, envolve o uso da imunoquimioterapia. Nesse processo, combinamos quimioterapia, que consiste em substâncias altamente tóxicas para as células, com um componente imunológico. A quimioterapia, por sua vez, possui um problema: é um medicamento “burro”, pois ataca tanto as células doentes quanto as normais, afetando células que se multiplicam rapidamente, como aquelas do cabelo. Portanto, a pessoa submetida a esse tratamento pode experimentar queda de cabelo, conhecida como alopecia. Apesar de ser reversível, o impacto, principalmente para as mulheres, vai além da estética, sendo algo que incomoda emocionalmente. Conversamos sempre sobre esses aspectos com os pacientes. A medula óssea, responsável pela formação do sangue, também é afetada, levando a alguns efeitos colaterais, como aftas, devido à rápida multiplicação das células da mucosa. A quimioterapia, apesar de seus desafios, é necessária na fase inicial do tratamento.

E a imunoterapia?

Danielle Leão – Então, além disso, associamos a imunoterapia ao tratamento. Há mais de 20 anos, utilizamos um anticorpo que resulta de uma combinação entre um anticorpo de camundongo e um anticorpo humano, desenvolvido para combater uma substância presente nas células doentes. Esse anticorpo, administrado por via intravenosa, se liga à substância alvo, promovendo a destruição da célula. Essa abordagem, conhecida como imunoquimioterapia, aumenta significativamente as chances de cura. Recentemente, no Brasil, foi aprovado um medicamento que utiliza também a imunoterapia, associando-a a outro anticorpo e à quimioterapia. Esse tratamento é utilizado em casos selecionados, com uma carga significativa de doença, proporcionando ainda mais chances de cura. Resumindo, temos essencialmente esses dois tipos de tratamento: a imunoquimioterapia e esse novo medicamento, recentemente aprovado no Brasil, que melhora os resultados, especialmente em casos de pior prognóstico e situações mais desafiadoras.

Esse seria o anticorpo biespecífico?

Danielle Leão – Não exatamente. Existem vários tipos de anticorpos. Há aqueles que se ligam diretamente, outros que são conjugados a drogas, ou seja, vinculados a medicamentos. Esse tipo de anticorpo que mencionei se conecta à célula e introduz quimioterapia dentro dela. Em vez de atingir cabelos, como ocorre com a quimioterapia convencional, por exemplo, esse anticorpo direciona o tratamento diretamente à célula doente. Essa abordagem é conhecida como anticorpo conjugado à droga, sendo aplicável tanto para linfoma de Hodgkin quanto para linfoma não-Hodgkin. No entanto, o biespecífico utiliza um mecanismo mais moderno e inteligente. Em vez de ter apenas um local de ligação, ele possui dois “bracinhos”. Um deles se conecta à célula doente, enquanto o outro se liga a uma célula do nosso sistema imunológico. Ele apresenta ambas as células e sinaliza: “Ei, você aí! Esta é a célula que você deve atacar.” Isso resulta em uma ativação dentro do nosso organismo, envolvendo os linfócitos T. O car-t cell utiliza um mecanismo semelhante ao biespecífico. Mas no caso do car-t cell, a célula é retirada, modificada, especializada, multiplicada em laboratório e, finalmente, reintroduzida no sangue da pessoa, em um processo que leva pelo menos um mês. Já o biespecífico não requer todo esse procedimento.

E é menos tóxico?

Danielle Leão – Ele é significativamente menos tóxico que o car-t cell, pois causa menos inflamação. O processo inflamatório associado ao car-t cell é geralmente mais pronunciado, com uma porcentagem maior e potencialmente mais grave. Além disso, o car-t cell pode levar a alterações neurológicas, o que não ocorre com o bispecífico. O bispecífico adota a estratégia de utilizar as células do nosso corpo, especialmente os linfócitos T, que são altamente agressivos, para estimular a resposta imunológica. Isso significa que não é necessário esperar quatro semanas, como ocorre com o car-t cell.

“Do ponto de vista do custo, a curto prazo, o bispecífico tende a ser mais econômico, pois é administrado várias vezes. Alguns tratamentos são contínuos, sem um período definido, enquanto outros têm um período fixo de aplicação. Eles podem ser administrados por via intravenosa ou subcutânea, e os resultados têm sido muito positivos.”

Para quem seria indicado o anticorpo bispecífico?

Danielle Leão – Quando a pessoa tem uma recaída ou não responde ao tratamento, ou seja, quando a doença volta ou a doença não responde. Isso é minoria dos pacientes, felizmente, mas ainda é um número considerável, pois é o câncer do sangue mais comum. Quando ocorre, precisamos curar essa pessoa. No entanto, sabemos que tudo que retorna é mais agressivo, porque é uma célula resistente, que driblou o sistema imunológico. Então, em alguns casos, quando a doença retorna mais tarde, aplicamos uma nova quimioterapia e encaminhamos o paciente para o transplante da medula. Em outros casos, se o paciente não responde à quimioterapia, ele não pode passar pelo transplante, pois é necessário que a doença esteja sob controle. Assim, nos pacientes que não puderam passar pelo transplante ou não responderam ao tratamento para transplante, e nos pacientes que recaem, em que a doença volta após o transplante, todos esses pacientes seriam beneficiados e apresentariam bons resultados com o uso do bispecífico.

Acompanho a evolução da saúde e da oncologia e hematologia há bastante tempo. No caso do anticorpo bispecífico, você acredita que ele pode representar um divisor de águas?

Danielle Leão – Acredito. Acredito porque o car-t cell, por exemplo, já é realizado na BP. Já temos pacientes que estão apresentando resultados positivos, com a doença controlada. No entanto, o car-t tem acesso limitado. Sabemos que é uma terapia com dificuldades de aprovação pelos convênios. O paciente precisa estar suficientemente bem para suportar as quatro ou cinco semanas de preparação da célula. Enquanto isso, aplicamos um tratamento para controlar a doença. Portanto, apesar de ser uma terapia eficaz, com uma taxa de cura considerável, o acesso é mais desafiador. O car-t realmente trouxe uma transformação, mas o bispecífico, por sua vez, possui algumas vantagens. Primeiro, o car-t é oferecido em poucos centros no Brasil. O bispecífico pode ser utilizado em muitos mais locais, em diversas clínicas e hospitais. Ele não tem as mesmas limitações, embora, em alguns casos, exija um tempo de administração mais longo. Entretanto, a facilidade de acesso é maior, visto que o paciente não precisa se deslocar tanto. Além disso, é uma terapia já disponível, o que significa que, ao identificar a progressão da doença, podemos prescrever e utilizar o bispecífico imediatamente.

Então, essa terapia é destinada aos pacientes que não responderam ou que recidivaram, ou seja, a doença voltou?

Danielle Leão – Exato. Essa é a indicação principal.

Existe alguma expectativa de que, futuramente, ela também possa ser aplicada nos estágios iniciais?

Danielle Leão – Sim. Na BP, temos diversos estudos clínicos, inclusive para linfoma difuso. Atualmente, temos um estudo aberto, recebendo pacientes com diagnóstico recente de linfoma difuso. Avaliamos esses pacientes de acordo com critérios específicos, e eles são divididos em dois grupos: um que recebe a terapia convencional e outro que recebe a terapia convencional mais o bispecífico. Então, já estamos na fase final desses estudos clínicos.

Em breve teremos spoilers para compartilhar, então?

Danielle Leão – Sim. Acreditamos que, em breve, estará disponível para pacientes com recidiva [nota de edição: a aprovação pela Anvisa em terceira linha ou linhas posteriores para pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B recidivado ou refratário ocorreu após a gravação da entrevista]. Além disso, para a primeira linha, já temos estudos no Brasil e os resultados têm sido tão promissores que pode haver uma mudança no paradigma. Por quê? Porque mais pessoas podem ser curadas com esse primeiro tratamento. Porque como comentei, quando a doença retorna, ela volta mais agressiva e resistente. Assim, preferimos evitar que o paciente precise de uma segunda terapia. E há potencial também para outras áreas, como a oncologia geral.

Eu já estava prestes a te perguntar sobre aplicação em outras áreas, como oncologia.

Danielle Leão – Existem alguns estudos nessa área também. É muito promissor. Já vemos casos, por exemplo, de pacientes extremamente refratários. Passaram por um ano de quimioterapia sem resposta. Recebemos um paciente de 40 anos, enviado para casa para morrer. E agora ele leva uma vida normal. E isso ocorreu desde a primeira dose. Observamos que ele começou a responder, mesmo tendo um tumor gigante. A resposta foi muito positiva, praticamente sem efeitos colaterais.

“São terapias mais inteligentes. Elas apresentam uma eficácia superior e menor toxicidade, pois são mais direcionadas. Elas atuam diretamente nas células tumorais.”

Por que essas terapias inovadoras geralmente começam com pacientes em estágios mais graves e não logo no início?

Danielle Leão – É interessante porque há um padrão nisso. Geralmente, buscamos abordar a maior necessidade não atendida. Começamos com pacientes que não têm outras opções. Então, prosseguimos com os resultados de segurança e eficácia. Começamos com a fase 1, passamos para a fase 2, com mais pacientes e doenças mais específicas, e finalmente chegamos à fase 3 dos estudos, comparando os resultados anteriores com o resultado atual. Começamos por aí. Isso está acontecendo com os bispecíficos. Já está comprovado que eles são eficazes em pacientes com recidiva ou refratários. Agora estamos avaliando se têm um impacto tão significativo desde o início do tratamento.

Dentro desse contexto dos anticorpos bispecíficos, pensando nas pessoas que estão nos assistindo, como você enxerga essa jornada daqui para frente?

Danielle Leão – Um dos esforços constantes é trazer esses medicamentos para o Brasil e garantir o acesso ao maior número de pessoas possível. Isso é algo que, como sociedade em geral e como sociedade médica, precisamos lutar bastante. Porque é uma terapia nova e inovadora, e queremos que cada vez mais pessoas tenham acesso a ela. O conhecimento empodera. É o conhecimento que possibilita essa transformação. De nossa parte, o conhecimento da pesquisa, da aplicação, qual é o melhor paciente, como cuidamos dessa pessoa. Da sociedade, é o conhecimento para realizar diagnósticos mais precoces e acelerar a disponibilidade desses medicamentos no Brasil, para o maior número de pessoas possível.

BR-ABBV-240047 fevereiro/24